Más poderoso que colistina, investigan antibiótico que podría derrotar a bacterias resistentes a múltiples fármacos que son comunes en hospitales

Durante años, los expertos en salud pública han alertado sobre la próxima fase en la coexistencia de la humanidad con las bacterias: un oscuro futuro en el que las cepas emergentes han hecho que los anteriormente poderosos antibióticos, sean inútiles. Las Naciones Unidas proyectaron que, a menos que se desarrollen nuevos medicamentos, las infecciones resistentes a múltiples medicamentos empujarán a 24 millones de personas a la pobreza extrema en la próxima década y causarán 10 millones de muertes anuales para el año 2050

Los científicos están particularmente preocupados por un amplio grupo de bacterias que circulan en los hospitales y pueden esquivar no solo medicamentos de gran éxito como la penicilina y la tetraciclina, sino incluso la colistina. La colistina es un antibiótico utilizado durante mucho tiempo como una última opción. Cuando falla la colistina, a menudo no hay antibióticos eficaces para los pacientes con infecciones resistentes a múltiples fármacos.

Ahora, los científicos de Rockefeller informan sobre el descubrimiento de un compuesto que potencialmente podría superar la resistencia a la colistina. En experimentos, este antibiótico prospectivo fue muy potente contra patógenos oportunistas peligrosos como Acinetobacterbaumannii, la causa más común de infecciones en entornos de atención médica. Los hallazgos publicado en Nature, podrían hacer posible el desarrollo de una nueva clase de antibióticos para combatir las cepas que no responden a otros tratamientos.

Guerras evolutivas

La colistina se ha utilizado abundantemente y durante mucho tiempo en la industria ganadera, pero más recientemente, en la clínica. Se cree que su uso excesivo ejerció una fuerte presión evolutiva sobre las bacterias, obligándolas a desarrollar nuevos rasgos para sobrevivir. Como resultado, algunas especies han adquirido un nuevo gen llamado mcr-1 que evade la toxicidad de la colistina. Esto hace que estas bacterias sean resistentes al fármaco.

La resistencia a la colistina se propaga rápidamente, en parte porque el mcr-1 se encuentra en un plásmido, un anillo de ADN que no forma parte del genoma bacteriano en masa y puede transferirse fácilmente de una célula a otra. “Salta de una cepa bacteriana a otra, o de la infección de un paciente a la de otro”, afirma Zongqiang Wang, asociado postdoctoral en el laboratorio de Sean F. Brady.

Wang y sus colegas se preguntaron si existen compuestos naturales que podrían usarse para combatir las bacterias resistentes a la colistina. En la naturaleza, las bacterias compiten constantemente por los recursos, desarrollando nuevas estrategias para frustrar a las cepas vecinas. De hecho, la colistina en sí es producida por una bacteria del suelo para eliminar a los competidores. Si un rival se resiste al ataque recogiendo mcr-1, el primer microbio podría adquirir posteriormente una nueva mutación, lanzando una nueva versión de colistina capaz de matar las bacterias mcr-1.

Nos propusimos buscar compuestos naturales que las bacterias del suelo pudieran haber desarrollado para combatir su propio problema de resistencia a la colistina”, comenta Brady, quien es profesor en la Universidad Rockefeller.

Mejor que colistina

Su equipo utilizó un enfoque innovador que evita las limitaciones de los métodos tradicionales para el descubrimiento de antibióticos. En lugar de cultivar bacterias en el laboratorio y buscar los compuestos que producen, los investigadores buscan en el ADN bacteriano los genes correspondientes.

Al analizar más de 10 mil genomas bacterianos, encontraron 35 grupos de genes que predijeron que producirían estructuras similares a la colistina. Un grupo parecía particularmente interesante ya que incluía genes que eran lo suficientemente diferentes de los que producen colistina como para sugerir que producirían una versión funcionalmente distinta del fármaco.

Macolacina

Al analizar más a fondo estos genes, los investigadores pudieron predecir la estructura de esta nueva molécula, a la que llamaron macolacina. Luego sintetizaron químicamente este pariente nunca antes visto de la colistina, produciendo un compuesto novedoso. Esto sin la necesidad de extraerlo de su fuente natural.

En experimentos de laboratorio, se demostró que la macolacina es potente contra varios tipos de bacterias resistentes a la colistina, incluida la Neisseria gonorrhoeae intrínsecamente resistente, un patógeno clasificado como una amenaza de mayor nivel por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La colistina, por otro lado, pareció ser totalmente inactiva contra esta bacteria.

Pruebas contra patógenos

A continuación, los científicos probaron el nuevo agente en ratones infectados con XDR A. baumannii resistente a la colistina, otro patógeno que representa una mayor amenaza. Los ratones que recibieron una inyección de macolacina optimizada eliminaron por completo la infección en 24 horas, mientras que los tratados con colistina tuvieron al menos la misma cantidad de bacterias presentes durante la infección inicial.

Nuestros hallazgos sugieren que el macolac podría potencialmente convertirse en un fármaco para ser utilizado contra algunos de los patógenos resistentes a múltiples fármacos más preocupantes”, dice Brady.

En otro estudio 2, el laboratorio de Brady utilizó métodos similares para explorar una clase diferente de antibióticos, denominados como antibióticos que se unen a la menaquinona (MBA). En un trabajo publicado recientemente en Nature Microbiology, los investigadores demostraron que, en ratones, los nuevos MBA que identificaron son eficaces contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, otra causa de infecciones peligrosas en entornos hospitalarios.

Potencial método para aplicarse a problemas de resistencia a los medicamentos

Por su parte, Wang explicó que el método de extracción del genoma basado en la evolución utilizado para descubrir la macolacina también podría aplicarse a otros problemas de resistencia a los medicamentos. Finalmente agrega que “en principio, podría buscar en el ADN bacteriano nuevas variantes de cualquier antibiótico conocido que las cepas resistentes a los medicamentos hayan vuelto ineficaces”.

Los autores no declaran conflicto de intereses.

Referencias

  1. Wang, Z., Koirala, B., Hernandez, Y. et al; A naturally inspired antibiotic to target multidrug-resistant pathogens; Nature (2022); Publicado 5 de enero de 2022; DOI: 10.1038/s41586-021-04264-x; Disponible en el URL: https://www.nature.com/articles/s41586-021-04264-x
  2. Li, L., Koirala, B., Hernandez, Y. et al; Identification of structurally diverse menaquinone-binding antibiotics with in vivo activity against multidrug-resistant pathogens; Nat Microbiol 7, 120–131 (2022); DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-021-01013-8; Disponible en el URL: https://www.nature.com/articles/s41564-021-01013-8

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