Usan nanotecnología para desarrollar terapia barata y potente para anticuerpos del SARS-CoV-2 y con un gran potencial de desarrollo contra enfermedades mortales

Aprovechando la convergencia de avances químicos, biológicos y de inteligencia artificial, los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh han desarrollado un método inusualmente rápido y eficiente para descubrir pequeños fragmentos de anticuerpos con un gran potencial de desarrollo en terapias contra enfermedades mortales.

La técnica, publicada en el artículo “Integrative proteomics identifies thousands of distinct, multi-epitope, and high-affinity nanobodies” en  la revista Cell Systems, es el mismo proceso que utilizó el equipo de Pittsburgh para extraer diminutos fragmentos de anticuerpos del SARS-CoV-2 de las llamas, que podrían convertirse en un tratamiento de COVID-19 inhalable para humanos. Este enfoque tiene el potencial para identificar rápidamente múltiples y potentes nanocuerpos que se dirigen a diferentes partes de un patógeno y sus variantes.

La mayoría de las vacunas y tratamientos contra el SARS-CoV-2 se dirigen a la ‘proteína pico’, pero si esa parte del virus muta, lo cual sabemos que sucede, esas vacunas y tratamientos pueden ser menos efectivos“, declaró el autor principal, el doctor Yi Shi, profesor asistente de biología celular en Pittsburgh. “Nuestro enfoque es una forma eficiente de desarrollar cócteles terapéuticos que consisten en múltiples nanocuerpos que pueden lanzar un ataque de múltiples frentes para neutralizar el patógeno“.

Encontrando los nanocuerpos adecuados

Shi y su equipo se especializan en encontrar nanocuerpos, que son pequeños fragmentos y altamente específicos de anticuerpos producidos por las llamas y otros camélidos. Los nanocuerpos son particularmente atractivos para el desarrollo en terapias porque son fáciles de producir y para usar bioingeniería. Además, presentan una alta estabilidad y solubilidad, y se pueden usar en aerosoles e inhalar, en lugar de administrarse mediante infusión intravenosa, como los anticuerpos tradicionales.

Al inmunizar una llama con una parte de un patógeno, el sistema inmunológico del animal produce una gran cantidad de nanocuerpos maduros en aproximadamente 2 meses. Entonces se trata de descubrir qué nanocuerpos son los mejores para neutralizar el patógeno y los más prometedores para el desarrollo de terapias para humanos.

Aquí es donde entra en juego la “estrategia de proteómica de alto rendimiento” de Shi.

Identificando nanocuerpos de alta afinidad

Con esta nueva técnica, en cuestión de días, podemos identificar decenas de miles de nanocuerpos distintos y muy potentes del suero inmunizado y examinarlos en busca de ciertas características, como el punto en que se unen al patógeno“, explica Shi. “Antes de este enfoque, ha sido extremadamente difícil identificar nanocuerpos de alta afinidad“.

Después de extraer una muestra de sangre rica en nanocuerpos ya maduros, los investigadores aíslan esos nanocuerpos que se unen específicamente al objetivo de interés del patógeno. Luego, los nanocuerpos se descomponen para liberar pequeños péptidos “huellas dactilares” que son únicas para cada nanocuerpo. Estos péptidos de huellas dactilares se colocan en un espectrómetro de masas, que es una máquina que mide su masa. Al conocer su masa, los científicos pueden averiguar su secuencia de aminoácidos: los componentes básicos de las proteínas que determinan la estructura del nanocuerpo. Posteriormente, a partir de los aminoácidos, los investigadores pueden trabajar hacia atrás hasta el ADN, para obtener las instrucciones para construir más nanocuerpos.

Anticipándose a la capacidad de cambio

Simultáneamente, la secuencia de aminoácidos se carga en una computadora equipada con software de inteligencia artificial. Al analizar rápidamente grandes volúmenes de datos, el programa “aprende” qué nanocuerpos son los que se unen más estrechamente al patógeno y en qué parte del patógeno lo hacen. En el caso de la mayoría de las terapias COVID-19 que se encuentran actualmente disponibles, esta es la “proteína pico” -spike-, pero recientemente ha quedado claro que algunos sitios en el pico son propensos a mutaciones que cambian su forma y permiten un “escape” de los anticuerpos. El enfoque de Shi puede seleccionar sitios de la unión en el pico que sean evolutivamente estables y, por lo tanto, es menos probable que las nuevas variantes se escapen.

Finalmente, las instrucciones para construir los nanocuerpos más potentes y diversos se pueden introducir en tanques de células bacterianas, que actúan como mini fábricas, produciendo en órdenes de magnitud más nanocuerpos, esto en comparación con las células humanas necesarias para producir anticuerpos tradicionales. Las células bacterianas se duplican en 10 minutos, duplicando efectivamente los nanocuerpos con ellas, mientras que las células humanas tardan unas 24 horas en hacer lo mismo.

Esto reduce drásticamente el costo de producir estas terapias“, comenta Shi.

Más allá del desarrollo de terapias contra COVID-19, tratamientos específicos para superbacterias mutadas

Shi y su equipo piensan que su tecnología podría beneficiar algo más que el desarrollo de terapias contra COVID-19, o incluso de la próxima pandemia.

Los posibles usos de nanocuerpos altamente potentes y específicos que pueden identificarse de forma rápida y económica son tremendos“, afirma Shi. “Estamos explorando su uso en el tratamiento del cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Nuestra técnica podría incluso utilizarse en la medicina personalizada, desarrollando tratamientos específicos para superbacterias mutadas para las que todos los demás antibióticos han fallado

Referencias

Yufei Xiang, Zhe Sang, Lirane Bitton, Jianquan Xu, Yang Liu, Dina Schneidman-Duhovny, y Yi Shi; Integrative proteomics identifies thousands of distinct, multi-epitope, and high-affinity nanobodies; Publicado:Febrero 15, 2021; DOI:10.1016/j.cels.2021.01.003; Disponible en el URL: https://www.cell.com/cell-systems/fulltext/S2405-4712(21)00037-5

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