Tratamiento secuencial con antibióticos que son similares pero que se intercambian con frecuencia, forma de prevenir resistencia a medicamentos

Los resultados del estudio desafían la suposición de que el uso de antibióticos similares promueve la resistencia cruzada a los medicamentos; y muestran que los antibióticos disponibles podrían ofrecer opciones de tratamiento altamente potentes y aún sin explorar.

Una forma eficaz de matar las bacterias y prevenir la resistencia a los medicamentos, es el tratamiento secuencial con antibióticos que son similares pero que se intercambian con frecuencia, se informa en el estudio de investigación “High potency of sequential therapy with only β-lactam antibiotics” (Alta potencia de la terapia secuencial con solo antibióticos β-lactáminicos) [1] publicado en la revista eLife.

La actual crisis de los antibióticos

Actualmente nos encontramos en una crisis de antibióticos, donde su uso excesivo, conduce a una mayor resistencia a los antibióticos y ciertas infecciones se han vuelto difíciles e incluso imposibles de tratar“, dice el primer autor Aditi Batra, estudiante de posgrado en el Instituto Max Planck de Biología Evolutiva y la Universidad de Kiel, Alemania. “Es la capacidad de los patógenos para evolucionar y adaptarse a los fármacos lo que subyace a esta resistencia. Pero la teoría evolutiva predice que la adaptación es difícil cuando el entorno cambia rápidamente. Queríamos probar si podíamos utilizar un tratamiento antibiótico secuencial para que la evolución sea más lenta en los patógenos humanos y limitar la resistencia a los medicamentos”.

Los investigadores usaron la bacteria llamada Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), que puede causar neumonía y otras infecciones en humanos. Probaron 3 secuencias diferentes de antibióticos en condiciones de laboratorio y midieron su potencia para matar diferentes subpoblaciones de células bacterianas que han evolucionado. Dos conjuntos de antibióticos pertenecían a una clase de fármacos llamados β-lactámicos, que tienen un componente estructural común: un anillo β-lactámico. El otro conjunto de antibióticos funcionaba por diferentes mecanismos.

Resultados sorprendentes

Para sorpresa del equipo, el tratamiento con ambos conjuntos de antibióticos β-lactámicos fue mejor para matar poblaciones bacterianas que algunos de los antibióticos no relacionados. Además, el cambio rápido entre los antibióticos individuales produjo una extinción mucho mayor de las poblaciones bacterianas que cuando el cambio entre antibióticos fue más lento. Esto sugiere que el cambio rápido entre antibióticos limitó la capacidad de la bacteria para adaptarse a los medicamentos. Dado este resultado inesperado, el equipo exploró los mecanismos que causan esta limitación evolutiva.

Se estudiaron:

    • Cambios en el crecimiento
    • Perfiles de resistencia
  • Secuencias del genoma completo de las poblaciones de P. aeruginosa tratadas con la secuencia más potente de antibióticos β-lactámicos, que combinaban carbenicilina, doripenem y cefsulodina.

Los investigadores observaron que cuando las secuencias se cambiaron rápidamente, el crecimiento bacteriano durante un cambio a doripenem fue mucho menor que para los otros dos antibióticos, lo que indica que la resistencia a este medicamento podría surgir más lentamente.

Cambios fisiológicos

También analizaron si los cambios fisiológicos que ocurren como resultado del tratamiento con medicamentos hacen que las bacterias sean resistentes o más susceptibles a los otros medicamentos en la secuencia. Encontraron que el desarrollo espontáneo de resistencia era mucho menor para el doripenem que para los otros dos fármacos. También hubo menos resistencia cruzada hacia este fármaco que los otros dos antibióticos. La falta de esta resistencia cruzada podría indicar la presencia de la denominada sensibilidad colateral; es decir que las células mutantes, que se han vuelto resistentes a un fármaco, mantienen al menos niveles ancestrales de susceptibilidad contra el segundo fármaco. Se sabe que la sensibilidad colateral es importante para la eficacia del tratamiento secuencial.

En conclusión

Los principios descubiertos pueden ayudar a orientar al uso optimizado de los antibióticos ya disponibles en diseños de tratamiento altamente potentes y basados en la evolución.

Aunque los tratamientos secuenciales con antibióticos similares deberían haber acelerado la evolución de la resistencia, descubrimos que este no es el caso si la resistencia a uno de los antibióticos no puede surgir fácilmente; y si los antibióticos muestran una sensibilidad colateral entre ellos“, informa el autor principal Hinrich Schulenburg, miembro del Instituto Max Planck de Biología Evolutiva y profesor de la Universidad de Kiel. “Es irónico que el perfil diferencial de resistencia cruzada de los fármacos β-lactámicos fuera un factor clave para la potencia del tratamiento, aunque esto se suele utilizar para rechazar el tratamiento que utiliza exclusivamente estos fármacos. Nuestro estudio muestra que las tasas de resistencia espontánea de los antibióticos componentes podrían usarse como un rector principio para los tratamientos secuenciales y podrían mejorar la potencia de los protocolos secuenciales“.

Este estudio se ha publicado como parte de la serie “Medicina evolutiva: un número especial” de eLife.

Referencias

Aditi Batra, Roderich Roemhild, Emilie Rousseau, Sören Franzenburg, Stefan Niemann, Hinrich Schulenburg; High potency of sequential therapy with only β-lactam antibiotics; eLife 2021 10:e68876; Publicado el 28 de julio de 2021; DOI:10.7554/eLife.68876; Disponible en el URL https://elifesciences.org/articles/68876

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