Investigadores proponen terapia sin antibióticos para combatir infecciones del tracto urinario

La identificación de los eventos dinámicos que ocurren durante las infecciones del tracto urinario (UTI, urinary tract infections) ha revelado una potencial estrategia para combatir esta condición, considerada el tipo de infección más común. Investigadores del Baylor College of Medicine y de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington han descubierto que la secuencia de eventos que tienen lugar durante la UTI mantiene un delicado equilibrio entre las respuestas dirigidas a eliminar las bacterias y las que minimizan el daño tisular que puede ocurrir en el proceso.

La vía NRF2 se destacó como un contribuyente clave a este equilibrio, al regular tanto el daño potencial a los tejidos como la eliminación de bacterias. El tratamiento de un modelo animal de infección urinaria con el fármaco antiinflamatorio dimetilfumarato (DMF, por dimethyl fumarate) aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos ​​de los Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration), es un conocido activador de NRF2, redujo el daño tisular y la carga bacteriana, lo que abre la posibilidad de utilizar DMF para controlar esta afección en el futuro. El estudio aparece en la revista Cell Reports.

Las infecciones del tracto urinario no solo son comunes, sino que generalmente son recurrentes y tienden a dar lugar a bacterias resistentes a los antibióticos, un problema médico grave“, dijo la autora correspondiente, Dra. Indira Mysorekar, profesora de Medicina, apoyada por E.L. Wagner, para enfermedades infecciosas en Baylor, anteriormente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Más del 85% de las infecciones urinarias son causadas por E. coli uropatógena (UPEC, por las siglas en inglés de uropathogenic E. coli), una bacteria que puede adherirse a la superficie de las células epiteliales que recubren el interior de la vejiga, llamadas células uroteliales“, afirma el primer autor, el Dr. Chetanchandra S. Joshi. , asociado postdoctoral en el laboratorio de Mysorekar. “Los UPEC adheridos pueden entrar en las células uroteliales, donde se reproducen. En el estudio actual, analizamos cómo las células uroteliales luchan contra la invasión y proliferación de UPEC mientras preservan su integridad, que es esencial para el funcionamiento adecuado de la vejiga“.

Equilibrio dinámico de respuestas

Al trabajar con células uroteliales cultivadas en el laboratorio, Mysorekar, Joshi y sus colegas descubrieron que una secuencia precisa de eventos siguió a la invasión UPEC de las células uroteliales. Primero, en las primeras horas después de su infección, las células uroteliales se defendieron produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS, por las siglas en inglés de reactive oxygen species), compuestos altamente activos que matan las bacterias. Sin embargo, si se mantiene, las ROS también pueden dañar las células uroteliales, lo que sería perjudicial para la vejiga.

Descubrimos que la acumulación de ROS activó una respuesta anti-ROS en las células uroteliales, llamada vía NRF2, que minimizó el daño que el exceso de ROS podría causar a las células uroteliales”, explica Joshi.

La proteína NRF2 se encuentra en el citoplasma de las células unidas a otra proteína llamada KEAP1. “Cuando ROS alcanza un cierto nivel, NRF2 se separa de KEAP1 y entra en el núcleo de la célula, donde activa una serie de genes. Algunos de estos genes producen proteínas que bloquean las ROS y otros que limitan la inflamación”, dijo Joshi.

Curiosamente, uno de los genes que activa NRF2 es Rab27b, que promueve la eliminación de UPEC de las células uroteliales“, dijo Joshi. “Juntos, estos eventos coordinados intervienen en la eliminación de UPEC mientras preservan la integridad de las células atacadas por las bacterias“.

Posiblemente sea una forma de combatir la UPEC

Comprender el proceso que sigue a una infección por UPEC reveló una posible nueva estrategia para combatir la afección. “Aprendimos que el NRF2 activo estaba involucrado tanto en la neutralización de ROS, que ayudó a proteger las células uroteliales, como en la eliminación de UPEC”, informa Joshi. “Estos hallazgos sugirieron que un fármaco que activaba NRF2, como DMF, podría ayudar a eliminar las infecciones por UPEC“.

El DMF está aprobado por la FDA para tratar afecciones inflamatorias como la esclerosis múltiple al atenuar la respuesta inflamatoria.

Trabajando con un modelo animal de UTI, demostramos que el tratamiento con DMF activó NRF2, amortiguó la respuesta inmune, limitó el nivel de daño que las bacterias causaron a las células uroteliales y promovió la activación de RAB27B, que eliminó las bacterias de la vejiga“, afirma Mysorekar. “Nuestros hallazgos respaldan una mayor exploración de este enfoque como un tratamiento potencial para las infecciones urinarias“.

Las mujeres tienden a tener UTI recurrente, que puede provocar:

  • Inflamación crónica
  • Daño extenso de la mucosa de la vejiga
  • Infección crónica

El tratamiento continuo con antibióticos también afecta negativamente al microbioma, las “bacterias buenas” del cuerpo; y promueve el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos.

La parte más emocionante de este trabajo fue identificar una terapia sin antibióticos que contuviera la infección y redujera la inflamación”, comenta Mysorekar, quien también es profesor de virología molecular y microbiología en Baylor. “Aunque se necesita mucho trabajo antes de que llegue a la práctica clínica, el tratamiento con DMF tiene el potencial de ayudar a millones de mujeres afectadas por esta afección“.

Otras contribuciones a este trabajo incluyen a Amy Mora y Paul A. Felder, anteriormente en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.

Este trabajo fue financiado en parte con las subvenciones del NIH R01AG052494, R01DK100644 y P20 DK119840.

Referencias

  1. Chetanchandra S. Joshi, Amy Mora, Paul A. Felder y Indira U. Mysorekar; NRF2 promotes urothelial cell response to bacterial infection by regulating reactive oxygen species and RAB27B expression; Cell reports; VOLUME 37, ISSUE 3, 109856, OCTOBER 19, 2021; DOI:10.1016/j.celrep.2021.109856; Publicado el 19 de octubre de 2021; Disponible en el URL https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01323-1

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